G3aで2型糖尿病を併発していないCKDのリスクを考える

2型糖尿病を併発していないステージG3aのCKDの例について、起こりうるイベント発現リスクと早期治療介入により腎機能低下を抑える意義についてご紹介します。

腎機能ステージG3a、2型糖尿病を併発していない患者さんの
将来のイベント発生リスクのシミュレーション

今回は、腎機能ステージG3aで、2型糖尿病を併発してない慢性腎臓病患者さんの現在および将来に起こりうるリスクをシミュレーションしていきます。

この患者さんは70歳女性で、高血圧のため5年ほど通院しています。2年前からeGFRは60mL/min/1.73m²を下回り、ARBを服用しています。現在のeGFRは55mL/min/1.73m²で、腎機能ステージはG3aです。
半年前から、尿蛋白定性（±）もしくは（1＋）を認めることがあり、 直近の検査でも尿蛋白定性（1＋）でした。
2型糖尿病の併発はありません。
このような患者さんについて、今後どのようなリスクが懸念されるでしょうか。
 

この表は、eGFRのデータがある114コホートを対象としたメタ解析により、eGFRおよびUACRのクラス別に分け、eGFR 90～104mL/min/1.73m²かつUACR＜10mg/gCrと比較した際の全死亡、心血管死、心不全、腎代替療法を要する腎不全、急性腎障害などの10種のイベントにおけるハザード比を示しています。
この表をもとに、患者さんのリスクをシミュレーションしてみます。
 

今回の患者さんのeGFRは55mL/min/1.73m²で表のeGFR 45～59mL/min/1.73m²に該当し、尿蛋白定性（1＋）はUACRに置き換えると、30～299mg/gCrの範囲と考えます。
この場合、eGFR 90～104mL/min/1.73m²かつUACR＜10mg/gCrの場合と比べて、腎代替療法を要する腎不全の発生リスクは36.5倍、急性腎障害は5.1倍、心不全は2.4倍、心血管死は2.2倍、全死亡は2.0倍になります（いずれもp<0.001、Cox比例ハザードモデル）。
さらに、この患者さんのeGFRスロープ（1年あたりのeGFRの低下速度を示す）が約-2.5mL/min/1.73m²/年で低下し続けた場合、現在のeGFR 55mL/min/1.73m²（ステージG3a）から約4年でeGFR 45mL/min/1.73m²未満（ステージG3b）になることが推定されます。
腎機能ステージがG3aからG3bに進んだ場合、前述のメタ解析の結果をもとにした腎代替療法を要する腎不全のハザード比は115、心不全のハザード比は3.1でした（Cox比例ハザードモデル）。
このように、蛋白尿があることは心腎イベント発生リスクに影響すること、腎機能が低下すれば各種イベントリスクはさらに高くなることが示されています。
 

eGFRスロープを早期治療介入により緩やかにすることが重要

早期CKDにおいて、将来のイベントリスク予測の指標になると考えられているのが、eGFRスロープです。
適切な治療介入により、eGFRスロープの低下が0.5～1.0mL/min/1.73m²/年緩やかになれば、腎疾患進行を抑制される可能性があります。
反対に、eGFRスロープの傾斜が急なほど、より短期間で腎代替療法導入へ至る可能性が高くなると考えられています。

実際に、eGFRスロープが急峻なほど（eGFRのスロープの負の値が大きいほど）、心血管イベントリスクが高くなることは、日本人を対象とした疫学調査でも報告されています。

軽度以上の蛋白尿を認めると、
心血管イベントの発現リスクは上昇

また、軽度でも蛋白尿があることは、心血管イベントのリスク因子になります。
年齢別および蛋白尿の有無別に心血管イベントリスクを検討した国内の後ろ向き観察研究において、いずれの年齢層においても蛋白尿（∸）群と比較して、蛋白尿（±）および（＋）群では心血管イベントのリスクが有意に高いことが示されました（年齢85歳以上、蛋白尿（±）群：p<0.05、その他の群：p<0.001、Cox回帰分析）。
 

ジャディアンスのエビデンス
EMPA-KIDNEY試験

ジャディアンスでは、EMPA-KIDNEY試験において、腎疾患進行リスクのある慢性腎臓病患者に対して、1日1回経口投与により、主要評価項目である腎疾患進行または心血管死の初回発現までの期間やeGFRスロープの変化などに対する有効性および安全性を検討しました。
本試験の対象患者には、糖尿病を併発していない方が約半数、微量アルブミン尿を認めた方が約28％、RAS阻害薬使用が約85％を占めました。

EMPA-KIDNEY試験の結果、主要評価項目のプラセボ群に対するジャディアンス10mg群のハザード比は0.73（99.83％CI：0.59～0.89）、p<0.0001（Cox回帰モデル）であり、ジャディアンス10mg群の優越性が検証されました。

eGFRスロープについて、ジャディアンス10mg群は全期間、慢性期の両方で、eGFRの低下速度（eGFRスロープ）を有意に抑制しました（vs.プラセボ群、全期間、慢性期いずれもp<0.0001、名目上のp値、shared parameterモデル）。

EMPA-KIDNEY試験では、ジャディアンス10mg投与によるUACRの経時変化についても検討しています。その結果、ジャディアンス10mg群のUACRはプラセボ群と比較して、2ヵ月時で16%、36ヵ月時で18%低くなりました（2ヵ月時：p<0.0001、36ヵ月時：p=0.0249、いずれも名目上のp値、MMRM）。

安全性について、事前に規定した非重篤有害事象および全ての重篤な有害事象に限定して有害事象を収集した結果、全体集団での発現割合はジャディアンス10mg群で43.9%でした。
主な有害事象は、ジャディアンス10mg群で痛風7.0%、コロナウイルス感染3.0%、急性腎障害2.8%等でした。
また、重篤な有害事象は、ジャディアンス10mg群でコロナウイルス感染98例、急性腎障害93例、血中カリウム増加76例等でした。
なお、投与中止、死亡に至った有害事象は表のとおりでした。

ジャディアンスは、慢性腎臓病^※1、慢性心不全^※2、2型糖尿病に適応を有する

ジャディアンスは、慢性腎臓病^※1、慢性心不全^※2に対しては、1日1回10mg、2型糖尿病に対しては1日1回10mgまたは25mgの用量が設定されており、2型糖尿病に対しては治療強化が可能です。

※1 ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。
※2 ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。

2型糖尿病を併発していない慢性腎臓病において、蛋白尿があることは将来のイベントリスクに影響すること、さらにeGFRのステージが1つ変われば心不全、腎不全といった心腎イベントリスクが深刻になります。
ジャディアンスは、2型糖尿病の有無を問わず、さまざまな慢性腎臓病患者に対して有効性が認められ、eGFRスロープや蛋白尿への影響からみてもエビデンスが示されています。
患者さんの未来を見据えて、早期からの適切な治療に、ジャディアンス錠10mgの処方をご検討ください。