清水先生 スペシャルインタビュー　不整脈非薬物治療ガイドラインをふまえて

心房細動カテーテルアブレーション周術期における抗凝固療法とダビガトランの位置づけ

清水 渉 先生

日本医科大学大学院医学研究科 循環器内科学分野 教授
2023年7月26日　東京にて開催

当院における心房細動カテーテルアブレーション治療

当院でカテーテルアブレーション治療（以下、アブレーション）を施行する心房細動患者さんは60歳代前半で、CHADS₂スコアが1〜2点と低い方が多く、クレアチニンクリアランスは平均70mL/minと腎機能はある程度は保たれている方が大部分を占めています。また、高血圧を合併している患者さんが多く、それがCHADS₂スコアにも反映されています。患者さんがアブレーションに期待することは、息切れの改善、服薬中止などさまざまですが、私は症候性の心房細動の場合は症状の改善を第一に考えています。ただし、初診時は無症候性であっても、その後、持続性心房細動となり、それが長期に続くと心不全を発症するケースもあることから、一定の頻度で心房細動の症状が認められる患者さんの場合は、比較的若年のうちにアブレーションを行うことが望ましいと考えます。また、アブレーション周術期に注意が必要な合併症として、心タンポナーデ、脳梗塞などがあげられます。特に脳梗塞は重篤な後遺症が残るケースも少なくないことから、適切な抗凝固療法を行い、きちんと予防することが重要です。

ダビガトランの開発経緯

ダビガトランは、ベーリンガーインゲルハイム社が開発した直接トロンビン阻害剤であり、胃内 pHの影響を受けないように適切なバイオアベイラビリティ^※1の確保を目指したカプセル製剤です。そのための工夫として、ダビガトランカプセルには、添加物である酒石酸コアに原薬をコーティングしたペレットが含まれています（図1）。
_{※1 投与された薬物（製剤）が、どれだけ全身循環血中に到達し作用するかの指標}

ダビガトランカプセルを服用後、胃液内でカプセルの崩壊が始まり、ペレットのダビガトランと酒石酸コアが溶解します。その際に、酒石酸コアが局所的に酸性の微小環境をつくるように働くことで、ダビガトランの溶解度が最大化し、吸収が高まるように設計されています（図2）。こうした製剤学的工夫によって、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用などによる胃液のpH上昇時においてもダビガトランは適切なバイオアベイラビリティの確保が目指せるよう設計されており^1,2,3）、高齢になるとPPIを服用していなくても胃内のpHが上昇するケースも少なくないため、ダビガトランは高齢の患者さんにおいても適切なバイオアベイラビリティが期待できると考えられます。

アブレーション周術期におけるダビガトランの位置づけ

心房細動に対するアブレーションは、出血や血栓塞栓症のリスクを伴うため、周術期に適切な抗凝固療法を行うことが求められます。現在、「不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年改訂版）」において、心房細動アブレーション周術期の抗凝固療法について、「ワルファリンもしくはダビガトランによる抗凝固療法が行われている患者では、休薬なしで心房細動アブレーションを施行することが推奨される（クラスⅠ、レベルＡ）」と記載されています（図3）。
この根拠として引用されているRE-CIRCUIT試験では、同剤の周術期における継続投与の安全性と有効性が検討されました^4）。
本試験では、アブレーションの施行が予定された非弁膜症性心房細動患者678例を対象に、対象をプラザキサ継続群（150mg×2回/日）またはワルファリン^※継続群に1：1の比率で無作為化割付けし、アブレーション開始からアブレーション施行後8週までの安全性と有効性について検討を行いました。主要評価項目は、「安全性：国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血」でした。
アブレーション周術期のワルファリン継続投与に比べて、プラザキサ継続投与で要評価項目である出血リスクが減少し、血栓塞栓症リスクは同程度であることが示されており、プラザキサはアブレーション周術期における抗凝固療法の選択肢の1つとして重要な薬剤であると考えています。
また、この試験における全ての有害事象の発現率は、ダビガトラン継続投与群338例中225例（66.6％）、ワルファリン継続投与群338例中242例（71.6％）でした。ダビガトラン継続投与群のみ、胃腸障害による投与中止が8件あったことには注意が必要です。なお、両群で試験期間中の死亡は報告されませんでした。