このような患者さんに対する今後の治療方針について、先生のお考えに最も近いものをお選びください
選択肢
①現在の治療を継続する（SGLT2阻害薬の追加を検討しない）
②SGLT2阻害薬の追加を検討する
①「現在の治療を継続する（SGLT2阻害薬の追加を検討しない）」を選択した場合…
先生がSGLT2阻害薬の追加を検討しない理由として最も近いものをお選びください
・蛋白尿（定性）が出ていないから
・DPP-4阻害薬で糖尿病治療中であり、腎機能の低下としては早期だから
・薬剤追加による薬剤費、薬剤数の負担が増えるから
「蛋白尿（定性）が出ていないから」を選択した場合
ここからは、アルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象に心血管・腎イベントリスクを評価した研究について見てみましょう。
こちらは、アルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象にeGFR別に心血管イベントリスクを検討した前向きコホート研究です。
その結果、eGFR 30～59mL/min/1.73m2群の心血管イベント発現リスクは、eGFR≧90mL/min/1.73m2群の3.05倍だったことが報告されました。
さらに、こちらはアルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象に、eGFR＜60mL/min/1.73m2とeGFR≧60mL/min/1.73m2の2群に分け、腎イベントリスクを検討した後ろ向き観察研究です。
その結果、eGFR＜60mL/min/1.73m2群では、eGFR≧60mL/min/1.73m2群と比較して、50％以上のeGFR低下または腎代替療法導入リスクが4.1倍、アルブミン尿区分の進行リスクが2.1倍に上昇することが報告されました。
このように2型糖尿病のある方では、アルブミン尿が正常であっても、eGFRの低下により心血管・腎イベントリスクが高くなることが報告されています。
「DPP-4阻害薬で糖尿病治療中であり、腎機能の低下としては早期だから」を選択した場合
先生もご存じのとおり、心臓、腎臓、代謝は、相互に関連しており、1つの疾患は他の臓器・疾患へ影響を及ぼし悪循環を招きます。
具体的には、2型糖尿病のある方の約40％がCKDを併発することが報告されています。また、糖尿病のある方では正常血糖と比較して、心不全発症リスクが58％増加します。さらに、糖尿病とCKDを併発している方の腎代替療法のリスクは、糖尿病もCKDもない方の38.9倍に上ります。
特に、糖尿病性腎臓病患者の90％は心不全を含む心血管イベントや心血管死に至り、腎不全に進行するまで生存できるのは10％とされています1)。
では実際に、eGFRの低下は、どの程度心血管・腎イベントリスクに影響を及ぼすのでしょうか？
1) Tuttle KR, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17 (7):1092–1103.
COI:本研究はBoehringer Ingelheimから資金提供を受けている
アルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象にeGFR別に予後を検討した前向きコホート研究の結果、eGFR 30～59mL/min/1.73m2群の心血管イベント発現リスクは、eGFR≧90mL/min/1.73m2群の3.05倍だったことが報告されました。
さらに、アルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象に予後を検討した後ろ向き観察研究の結果、eGFR＜60mL/min/1.73m2群では、eGFR≧60mL/min/1.73m2群と比較して、50％以上のeGFR低下または腎代替療法導入リスクが4.1倍、アルブミン尿区分の進行リスクが2.1倍に上昇することが報告されました。
「薬剤追加による薬剤費、薬剤数の負担が増えるから」を選択した場合
先生もご存じのとおり、CKDの進展抑制や心血管合併症の予防のためには、複数の薬剤による治療が必要となる場合があります1,2)。
一方で、その結果CKDではポリファーマシーが多いとされており、薬剤の追加による患者への負担は治療選択において考慮すべき点のひとつと考えられます1,2)。
だからこそ、このポリファーマシーを回避するには、機械的な減薬ではなく、患者個々に薬剤の必要性やリスクを評価し、処方を適正化することが大切です1,2)。
そのような治療の適正化を図る上で、CKD患者の予後を長期的に見据えた際には、腎機能の低下による末期腎不全の回避とともに、心不全リスクを考慮することも大切だと考えられるのではないでしょうか。
実際に、2型糖尿病のある方では約40％が糖尿病性腎臓病を発症するとされており、糖尿病性腎臓病患者の90％は心不全を含む心血管イベントや心血管死に至り、腎不全に進行するまで生存できるのは10％と報告されています3)。
1) NeuenNephrol BL, et al, Dial Transplant. 2025;40(Suppl 1):i59‒i69.
COI:著者にBoehringer Ingelheimから資金提供等を受けている者が含まれる
2) Hall RK, et al. Nat Rev Nephrol. 2024;20(6):386-401.
COI:著者にBoehringer Ingelheimから資金提供等を受けている者が含まれる
3) Keith DS, et al. Arch Intern Med. 2004;164(6):659-663.
では、eGFRの低下は、どの程度心血管・腎イベントリスクに影響を及ぼすのでしょうか？
アルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象にeGFR別に予後を検討した前向きコホート研究の結果、eGFR 30～59mL/min/1.73m2群の心血管イベント発現リスクは、eGFR≧90mL/min/1.73m2群の3.05倍だったことが報告されました。
さらに、アルブミン尿が正常な2型糖尿病のある方を対象に予後を検討した後ろ向き観察研究の結果、eGFR＜60mL/min/1.73m2群では、eGFR≧60mL/min/1.73m2群と比較して、50％以上のeGFR低下または腎代替療法導入リスクが4.1倍、アルブミン尿区分の進行リスクが2.1倍に上昇することが報告されました。
EMPA-KIDNEY試験
ここからは、CKD※1治療薬のひとつであるSGLT2阻害薬ジャディアンスの有効性および安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験 EMPA-KIDNEY試験についてご紹介します。
※1 ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く
本試験は、腎疾患進行のリスクのあるCKD患者6,581例を対象に、ジャディアンス10mgを1日1回経口投与した時の腎疾患進行または心血管死の初回発現までの期間に対する有効性および安全性をプラセボと比較検討しました。
主要評価項目は、腎疾患進行または心血管死の初回発現までの期間でした。その他の評価項目、安全性評価項目、解析計画はご覧のとおりでした。
本試験は、CKDの適応取得を目的とした大規模臨床試験において初めて正常アルブミン尿の患者を組み入れ、eGFR値20以上の患者が登録された試験です。また、心血管疾患の既往の有無や併用薬にかかわらず、幅広い患者背景のCKD患者が組み入れられました。
有効性
本試験では、全体集団において、ジャディアンス10mgの投与により主要評価項目（腎疾患進行または心血管死）のリスクが27％低下しました（99.83％CI：0.59-0.89、p＜0.0001、Cox回帰モデル）（検証的な解析結果）。
また、RAS阻害薬使用有無別の解析を行った結果、RAS阻害薬使用群においては29％低下しました（95％CI：0.62-0.82、p＜0.0001、名目上のp値、Cox回帰モデル）。
本試験では、その他の評価項目（探索的）としてeGFRスロープについて検討しました。
eGFRスロープとは、eGFRの年間変化率の指標であり、負の値が小さいほど、1年あたりのeGFRの低下が少ないことを示します。
その結果、ジャディアンス10mg群はプラセボ群と比べて、全期間※2、慢性期※3の両方でeGFRスロープを有意に抑制しました（いずれもp＜0.0001、名目上のp値、shared parameterモデル）。
なお、eGFRのベースラインからの変化量の経時推移はご覧のとおりでした。
※2 ベースラインから最終フォローアップ来院まで
※3 2ヵ月目の来院から最終フォローアップ来院まで
また、このeGFRスロープについて、ベースラインのUACR別のサブグループ解析が行われました。
その結果、UACRにかかわらず、ジャディアンス10mg群はプラセボ群と比べて、慢性期におけるeGFRスロープを有意に抑制しました（正常群：p=0.0008、微量および顕性アルブミン尿群：各p＜0.0001、いずれも名目上のp値、shared parameterモデル）。
安全性
ジャディアンス10mg群の治験薬投与期間中央値21.82ヵ月での有害事象発現割合は、43.9％（1,444/3,292例）でした。
主な有害事象は、ジャディアンス10mg群で痛風231例（7.0％）、コロナウイルス感染98例（3.0％）、急性腎障害93例（2.8％）等、プラセボ群で痛風266例（8.1％）、急性腎障害117例（3.6％）、コロナウイルス感染107例（3.3％）等でした。
重篤な有害事象は、ジャディアンス10mg群でコロナウイルス感染98例、急性腎障害93例、血中カリウム増加76例等、プラセボ群で急性腎障害117例、コロナウイルス感染107例、血中カリウム増加87例等でした。
投与中止、死亡に至った有害事象はご覧のとおりでした。
②「SGLT2阻害薬の追加を検討する」を選択した場合…
先生のご選択のとおり、『CKD診療ガイド2024』では、糖尿病を合併するCKD患者に対しては、アルブミン尿（蛋白尿）の有無にかかわらずSGLT2阻害薬を開始するとされています。
こうした推奨をもとにCKD診療では早期から治療介入を検討することが大切だと考えられます。
そして、治療による効果の評価や腎機能の予後を予測する上で、近年有用と考えられているのが「eGFRスロープ」という指標です。
eGFRスロープとは、eGFRの年間変化率の指標であり、負の値が小さいほど、1年あたりのeGFRの低下が少ないことを示します。このeGFRスロープの低下が、治療介入によって0.5～1.0mL/min/1.73m2/年緩やかになると、腎疾患進行が抑制される可能性があるとされています。
また、早期CKD患者において、eGFRスロープを緩やかにすることは、末期腎不全の進展抑制のサロゲート（代替）エンドポイントになりうると提唱されています。
EMPA-KIDNEY試験
ここからは、SGLT2阻害薬のひとつであるジャディアンスの有効性および安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験 EMPA-KIDNEY試験についてご紹介します。
本試験では、全体集団に加え、事前規定された日本人集団の解析も行われました。
本試験は、腎疾患進行のリスクのあるCKD患者6,581例を対象に、ジャディアンス10mgを1日1回経口投与した時の腎疾患進行または心血管死の初回発現までの期間に対する有効性および安全性をプラセボと比較検討しました。また、対象患者のうち584例が日本人でした。
主要評価項目は、腎疾患進行または心血管死の初回発現までの期間でした。その他の評価項目、安全性評価項目、解析計画はご覧のとおりであり、有効性および安全性の各評価項目について日本人集団における解析が事前規定されていました。
本試験は、CKDの適応取得を目的とした大規模臨床試験において初めて正常アルブミン尿の患者を組み入れ、eGFR値20以上の患者が登録された試験です。また、心血管疾患の既往の有無や併用薬にかかわらず、幅広い患者背景のCKD患者が組み入れられました。
有効性
本試験では、全体集団において、ジャディアンス10mgの投与により主要評価項目（腎疾患進行または心血管死）のリスクが27％低下しました（99.83％CI：0.59-0.89、p＜0.0001、Cox回帰モデル）（検証的な解析結果）。
また、RAS阻害薬使用有無別の解析を行った結果、RAS阻害薬使用群においては29％低下しました（95％CI：0.62-0.82、p＜0.0001、名目上のp値、Cox回帰モデル）。
さらに日本人集団では、ジャディアンス10mgの投与により、主要評価項目のリスクが56％低下しました（95％CI：0.28-0.69、p=0.0004、名目上のp値、Cox回帰モデル）。
本試験では、その他の評価項目（探索的）としてeGFRスロープについて検討されました。
その結果、ジャディアンス10mg群はプラセボ群と比べて、全期間※1、慢性期※2の両方でeGFRスロープを有意に抑制しました（いずれもp＜0.0001、名目上のp値、shared parameterモデル）。
なお、eGFRのベースラインからの変化量の経時推移はご覧のとおりでした。
※1 ベースラインから最終フォローアップ来院まで
※2 2ヵ月目の来院から最終フォローアップ来院まで
また、このeGFRスロープについて、ベースラインのUACR別のサブグループ解析が行われました。
その結果、UACRにかかわらず、ジャディアンス10mg群はプラセボ群と比べて、慢性期におけるeGFRスロープを有意に抑制しました（正常群：p=0.0008、微量および顕性アルブミン尿群：各p＜0.0001、いずれも名目上のp値、shared parameterモデル）。
さらに、日本人集団においても、ジャディアンス10mg群はプラセボ群と比べて、全期間、慢性期の両方でeGFRスロープを有意に抑制しました（全期間：p=0.0012、慢性期：p＜0.0001、いずれも名目上のp値、shared parameterモデル）。
安全性
全体集団におけるジャディアンス10mg群の治験薬投与期間中央値21.82ヵ月での有害事象発現割合は、43.9％（1,444/3,292例）でした。
主な有害事象は、ジャディアンス10mg群で痛風231例（7.0％）、コロナウイルス感染98例（3.0％）、急性腎障害93例（2.8％）等、プラセボ群で痛風266例（8.1％）、急性腎障害117例（3.6％）、コロナウイルス感染107例（3.3％）等でした。
重篤な有害事象は、ジャディアンス10mg群でコロナウイルス感染98例、急性腎障害93例、血中カリウム増加76例等、プラセボ群で急性腎障害117例、コロナウイルス感染107例、血中カリウム増加87例等でした。
投与中止、死亡に至った有害事象はご覧のとおりでした。
また、日本人集団におけるジャディアンス10mg群の治験薬投与期間中央値26.12ヵ月での有害事象発現割合は、37.7％（110/292例）でした。
主な有害事象は、ジャディアンス10mg群で低血糖9例（3.1％）、白内障手術8例（2.7％）、脱水6例（2.1％）等、プラセボ群で白内障手術15例（5.1％）、動静脈シャント手術、血中クレアチニン増加各9例（3.1％）等でした。
重篤な有害事象は、ジャディアンス10mg群で白内障手術8例、末期腎疾患5例、動静脈シャント手術4例等、プラセボ群で白内障手術15例、動静脈シャント手術、血中クレアチニン増加各9例等でした。
投与中止、死亡に至った有害事象はご覧のとおりでした。
今回は、2型糖尿病のある方におけるCKDの早期治療介入の重要性とジャディアンスの有効性および安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験 EMPA-KIDNEY試験についてご紹介しました。
CKD※の治療選択肢のひとつとしてSGLT2阻害薬 ジャディアンス10mgをぜひご検討ください。
※ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く
