肺癌におけるEGFR遺伝子変異① ー Uncommon mutationとCompound mutation

サイトへ公開：2020年07月20日 (月)

第２回：肺癌におけるEGFR遺伝子変異① ー Uncommon mutationとCompound mutation

EGFR遺伝子変異陽性肺癌は、変異のサブタイプによってEGFR-TKI の感受性が異なることが知られています¹⁾。
そこで今回は、EGFR遺伝子変異のうちUncommon mutationとCompound mutationについて、ご紹介します。

¹⁾日本肺癌学会, 日本肺癌学会バイオマーカー委員会編肺癌患者におけるバイオマーカー検査の手引き（2024年4月改定）

【Uncommon/Compound mutationの発現頻度】

海外で実施された次世代シーケンシングによる遺伝子解析の報告では、EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌患者の33％が、Uncommon mutation単独、もしくはCompound mutationのいずれかを有していました。このようなCommon mutation単独以外の変異を有する患者群のうち、75％がCompound mutationを有する例でした。（図1）

（図1）

【ジオトリフのEGFR遺伝子変異発現細胞に対する親和性】

ご覧の表は、各種EGFR遺伝子変異発現細胞に対するEGFR-TKIのin vitroでの50％阻害濃度（IC50）を示しています。
ジオトリフでは、Del 19やL858RといったCommon mutationに加え、L861QやG719Xといった既知のエクソン18～21変異に対しても高い親和性を示しました。
一方、Ins 20（エクソン20の挿入変異）やT790Mにおける IC50は64 nM～268 nMでした。（図2）

（図2）

【Uncommon mutationに対するジオトリフの有効性】

ジオトリフでは、EGFR遺伝子変異のうちUncommon mutationにおける有効性を検討するため、ジオトリフの臨床試験であるLUX-Lung 2、3、6試験の統合解析が行われました。（図3）

（図3）

本統合解析では、 LUX-Lung 2、3、6試験でランダム化または治療を受けた838例のうちジオトリフが投与され、かつUncommon mutationを有する75例を3グループに層別化し、同じくUncommon mutationを有する化学療法群25例とともに解析を行いました。
グループ１はエクソン18～21の点突然変異あるいはCompound mutationを有する38例、グループ2はT790M変異単独あるいは他の変異とのCompound mutationを有する14例、グループ3はエクソン20の挿入変異（Ins 20）を有する23例とされました。

3グループのEGFR遺伝子変異タイプの内訳はご覧の通りです。グループ1には L861Q単独12例、G719X単独8例などが含まれました。（図4）

（図4）

本統合解析の結果、Uncommon mutationのうちG719X、L861Q、S768Iの変異に対するジオトリフの奏効率は、それぞれ77.8％、56.3％、100％でした。（図5）

【本試験の安全性情報はこちら】

（図5）

【Compound mutation に対するジオトリフの有効性】

LUX-Lung 2、3、6統合解析におけるPFSのカプランマイヤー曲線をお示しします。PFS中央値は、L861QやG719Xを含むグループ1で10.7ヵ月、化学療法群で8.2ヵ月でした。
一方で、 T790Mを含むグループ2およびエクソン20の挿入変異を有するグループ3のPFS中央値はそれぞれ2.9ヵ月、2.7ヵ月でした。（図6）

【本試験の安全性情報はこちら】

（図6）

LUX-Lung2,3,6統合解析では、安全性情報を収集しておりません。安全性情報に関しては、製品電子添文をご参照ください。

LUX-Lung 2試験では、ジオトリフ40mg群の副作用発現率は100.0％でした。発現率50％以上の副作用としては、下痢（96.7％）、発疹/ざ瘡（90.0％）、爪の異常（80.0％）、口内炎（50.0％）が認められました。

LUX-Lung 3試験では、ジオトリフ群の副作用発現率は99.6％でした。発現率50％以上の副作用としては、下痢（95.2％）、発疹/ざ瘡（89.1％）、口内炎（72.1％）、爪の異常（61.1％）が認められました。また、Grade 3以上で発現率10％以上の副作用としては、発疹/ざ瘡（16.2％）、下痢（14.4％）、爪の異常（11.8％）が認められました。
LUX-Lung 3試験におけるPEM＋CDDP（ペメトレキセド＋シスプラチン）群の副作用発現率は95.5％でした。発現率50％以上の副作用としては、悪心（65.8％）、食欲減退（53.2％）が認められました。また、Grade 3以上で発現率10％以上の副作用としては、好中球減少症（18.0％）、疲労（12.6％）が認められました。

LUX-Lung 6試験では、ジオトリフ群の副作用発現率は98.7％でした。発現率50％以上の副作用としては、下痢（88.3％）、発疹/ざ瘡（80.8％）、口内炎/粘膜炎（51.9％）が認められました。
LUX-Lung 6試験におけるGEM+CDDP（ゲムシタビン＋シスプラチン）群の副作用発現率は99.1％でした。発現率50％以上の副作用として嘔吐（80.5％）、悪心（75.2％）が認められました。（図7）

（図7）