特発性肺線維症（IPF）は、生存期間中央値が3-5年間と報告されている、特発性間質性肺炎（IIPs）の中の最も予後不良な疾患です1)。胸部HRCT検査における蜂巣肺は、IPFの特徴的所見である通常型間質性肺炎（UIP）を示唆する重要所見であり、その存在は予後不良を予測します2)。しかし、一部のIPF患者さんは、蜂巣肺はないがIPFの比較的高い確信度を示すProbable UIPパターンを示します。
今回は、そのような蜂巣肺のないIPF患者さんへの早期治療介入の重要性について紹介します。
1 指定難病としてのIIPs、IPFの診断基準の変化
過去の指定難病としての特発性間質性肺炎（IIPs）の診断基準では、外科的肺生検が医療費助成の申請における基準のひとつとなっていました。
高齢や呼吸機能が低下した患者さんなどでは外科的肺生検が実施できず、治療介入が行えなかった先生方もいらっしゃるかと思います。
しかし、そうした状況は2024年4月のアップデートによって変化しています。
アップデートされたIIPsの診断基準では、外科的肺生検による組織所見がない場合でも、「A．主要所見」、「B．検査所見」の①血清学的検査と②呼吸機能に関する基準のいずれか、「B．検査所見」の③胸部高分解能CT（HRCT）所見の全てを満たせば、「D．鑑別診断」を行ったうえで臨床診断群（Probable）として指定難病の医療費助成の申請※1が可能です（図1）。
図1
また、IIPsの臨床診断群の基準を満たしたうえで、胸部HRCT検査で「肺底部・胸膜下優位の陰影分布」「蜂巣肺」の所見を認める場合はIPF「確実」として診断されます。そして、胸部HRCT検査で蜂巣肺がなくても、「肺底部・胸膜下優位の陰影分布」「牽引性気管支・細気管支拡張を伴う網状影」の所見を認める場合は、外科的肺生検を行わずにIPF「疑い」として指定難病の申請※1が可能となりました（図2）。
※1 指定難病の医療費助成の申請にあたっては、診断基準とともに重症度分類（重症度Ⅲ度以上）を満たす必要があります。
図2
2 IPFの診断フローとHRCTにおけるProbable UIPパターン
IPFの診断に目を向けてみますと、図3に示されるように胸部HRCT検査が多分野による集学的検討（MDD）とともに重要な役割を担っています。胸部HRCTパターンがUIPパターンの場合にはMDDを経てIPFと診断され、その他の場合には病理組織学的所見と組み合わせた評価により、MDDを経て診断されます（図3）。
図3
胸部HRCTパターンは「UIP」「Probable UIP」「Indeterminate for UIP」「Alternative diagnosis」の4つに分類されます（図4）。
図4
図5はUIPパターンを示す例であり、胸膜直下及び肺底部優位の蜂巣肺がみられます。典型的な蜂巣肺は、集簇した嚢胞状の気腔としてみられます。気腔は明確な壁と多様なサイズを呈し、単層または多層となっています。蜂巣肺を呈するUIPパターンを治療介入のポイントとされている先生方も多いかと思います。
図5
図6はProbable UIPパターンを示し、病理所見でUIPと確認された例です。胸膜直下及び肺底部優位の末梢気管支拡張がある網状影がみられます。末梢気管支拡張は、CTの切断面に対する方向性に依存して、管状または嚢胞性構造としてみられます。また、両側の肺の胸膜直下に軽度のすりガラス影がみられますが、蜂巣肺は存在しません。
先ほど紹介した、指定難病における診断基準に示されているIPF「疑い」は、Probable UIPパターンに相当します。
図6
3 胸部HRCTパターンと予後
では、Probable UIPパターンを示す場合の予後については、どのようなことが明らかにされているでしょうか。
初回胸部HRCT検査でProbable UIPパターンまたはUIPパターンを示したIIPs疑い患者さんの予後や初回急性増悪までの期間を検討した国内の研究では、Probable UIPパターン群の生存期間中央値は72.1ヵ月、UIPパターン群の生存期間中央値は43.5ヵ月でした（図7左）。また、初回急性増悪までの期間は、Probable UIPパターン群で93.1ヵ月、UIPパターン群で86.0ヵ月でした（図7右）。生存期間も、初回増悪までの期間も、UIPパターン群で有意に短いという結果です。
図7
しかし、これらの結果をもって、Probable UIPパターンの患者さんには早期の治療介入が必要ないと言えるでしょうか。72.1ヵ月、すなわち約6年の生存期間中央値は、早期治療介入の必要性を十分に感じさせる結果だと、私は思います。
なお、最終的にIPFと診断された患者さんのみについて解析すると、生存期間、初回急性増悪までの期間のいずれもUIPパターン群とProbable UIPパターン群で有意差は認められませんでした。また、FVCの調整年間変化率についても有意差は認められませんでした（図8）。
図8
このように、IPF患者さんにおいてUIPパターンかProbable UIPパターンかは、予後や急性増悪、呼吸機能の低下に有意な影響を及ぼさないことから、Probable UIPパターンのIPF患者さんに対しても早期の治療介入が必要と考えられます。
4 INPULSIS試験
試験概要
ここで、蜂巣肺のない場合を含むIPF患者さんにおける抗線維化剤オフェブの臨床試験データとして、国際共同第Ⅲ相試験であるINPULSIS試験をご紹介します（図9）。
図9
INPULSIS試験は、同一デザインである2つの試験、INPULSIS-1試験とINPULSIS-2試験で構成されています。INPULSIS-1試験ではIPF患者さん515例、INPULSIS-2試験では551例をオフェブ群あるいはプラセボ群に3：2の比率で割り付け、52週間試験薬を投与しました（図10）。
図10
本試験では、スクリーニングの12ヵ月以内に胸部HRCT検査が実施され、胸部HRCTパターン及び入手可能な場合は外科的肺生検パターンが、放射線科専門医1名及び病理専門医1名による中央判定によりIPF診断と合致している患者さんが組み入れられました（図11）。
図11
HRCTパターンの判定基準
本試験における胸部HRCTパターンの判定は、「A. 肺基底部及び末梢優位に明らかな蜂巣肺所見がみられる」「B. 肺基底部及び末梢優位の線維化に合致する網状影かつ牽引性気管支拡張の所見がみられる」「C. 特に結節影やコンソリデーションなどの特発性肺線維症として非典型的な所見がないこと、すりガラス陰影が認められる場合は、網状影よりも広汎でないこと」の3つの基準に基づいて行われました。3つ全ての基準を満たす場合のほか、蜂巣肺所見がみられて特発性肺線維症として非典型的な所見がない場合（AかつC）、また、網状影かつ牽引性気管支拡張の所見がみられて特発性肺線維症として非典型的な所見がない場合（BかつC）がUIPパターンと判定されました。
UIPパターンと判定された患者さんには、「A. 肺基底部及び末梢優位に明らかな蜂巣肺所見がみられる」に合致しないIPF患者さんが44.1％（オフェブ群 46.4％、プラセボ群40.7％）含まれていました（図12、13）。
図12
図13
オフェブによる呼吸機能低下の抑制効果
併合解析の結果、主要評価項目である52週におけるFVCの年間減少率は、オフェブ群-113.6mL/年、プラセボ群-223.5ｍL/年であり、オフェブ群はプラセボ群に対して呼吸機能の低下を有意に抑制することが検証されました（群間差：109.9 mL/年、95％信頼区間：75.9- 144.0、p＜0.001、ランダム係数回帰モデル）（図14左）。
また、52週までのFVC平均絶対変化量は、（図14右）のように推移しました。
図14
さらに、本併合解析では、蜂巣肺の有無別※2のFVCの年間減少率についても検討されました。
FVCの年間減少率は、蜂巣肺なしの集団でオフェブ群-122.0mL/年、プラセボ群-221.0mL/年であり、蜂巣肺ありの集団で、オフェブ群-108.7ｍL/年、プラセボ群-225.7ｍL/年でした（図15）。
※2「蜂巣肺なし」とは、HRCT基準BかつCで、外科的肺生検が得られていない集団
「蜂巣肺あり」とは、HRCT基準A、BかつC又は基準AかつC、又は外科的肺生検によりIPFが確定診断された集団
図15
この結果を踏まえると、オフェブによる呼吸機能低下の抑制効果は、蜂巣肺の有無によらず期待できると言えます。
オフェブの安全性
本試験を構成するINPULSIS-1試験及びINPULSIS-2試験の有害事象の概要を図16にお示しします。
INPULSIS-1試験において、有害事象は、オフェブ群309例中298例（96.4％）、プラセボ群204例中181例（88.7％）に認められました。
INPULSIS-2試験においては、有害事象は、オフェブ群329例中311例（94.5％）、プラセボ群219例中198例（90.4％）に認められました。
INPULSIS-1試験及びINPULSIS-2試験のそれぞれの重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象については、図16のとおりです。
図16
INPULSIS-1試験における主な有害事象は、オフェブ群で発現頻度が高い順に、下痢190例（61.5％）、悪心70例（22.7％）、咳嗽47例（15.2％）など、プラセボ群で下痢38例（18.6％）、鼻咽頭炎34例（16.7％）、気管支炎28例（13.7％）などでした（図17）。
図17
INPULSIS-2試験における主な有害事象は、オフェブ群で発現頻度が高い順に下痢208例（63.2％）、悪心86例（26.1％）、鼻咽頭炎48例（14.6％）など、プラセボ群で下痢及び特発性肺線維症が各40例（18.3％）、鼻咽頭炎34例（15.5％）などでした（図18）。
図18
5 まとめ
● 2024年4月の難病法改訂で、蜂巣肺の確認できないIPF患者であっても、Probable UIPパターンを呈するなど要件を
満たせばIPF疑いとして申請することが可能となった
● IPF患者において、HRCTにおけるProbable UIPパターンであっても、UIPパターンと同程度に予後が悪く治療介入の
必要性がある
● IPF患者を対象としたINPULSIS試験では蜂巣肺の有無でオフェブの効果に差は認められなかった
胸部HRCT検査における蜂巣肺の存在は、特発性肺線維症（IPF）の診断において重要な所見です。しかし、一部のIPF患者さんは蜂巣肺のないProbable UIPパターンを示します。予後の延長や急性増悪の抑制、呼吸機能低下の抑制のために、UIPパターンのIPF患者さんだけでなく、Probable UIPパターンのIPF患者さんに対しても早期治療介入が必要です。
オフェブは、蜂巣肺のないIPF患者さんが対象の44.1％を占めるINPULSIS試験の結果から、蜂巣肺の有無によらず有用な選択肢のひとつと考えられます。
今回ご紹介した内容を、IPF患者さんのご診療にお役立ていただけますと幸いです。
作成年月：2025年2月