線維化が進行する特発性間質性肺炎（IIPs）患者さんへの治療介入の重要性（静止画）

ご監修：馬場 智尚先生（神奈川県立循環器呼吸器病センター 呼吸器内科 部長）

今回は、進行性肺線維症（PPF）や進行性線維化を伴う間質性肺疾患（PF-ILD）に該当するような進行性に線維化を伴う特発性間質性肺炎（IIPs）患者さんへの治療介入の重要性について紹介します。

1 指定難病としてのIIPsの診断基準

最初に、2024年4月1日にアップデートされた指定難病としてのIIPsの診断基準について振り返ってみましょう。
指定難病としてのIIPsの診断基準では、診断のカテゴリーとしてDefinite（組織診断群）とProbable（臨床診断群）が設定されました。組織診断群では、「B．検査所見」の③胸部高分解能CT（HRCT）所見と「C．組織所見」を満たす場合にIIPsと診断します。一方、臨床診断群では、「A．主要所見」、「B．検査所見」の①血清学的検査と②呼吸機能に関する基準のいずれか、③HRCT所見の全てを満たせば、外科的肺生検を実施することなくIIPsと診断します（図1）¹⁾。

図1

IIPsと診断後、組織診断群では組織パターンに基づき細分類を行います。一方、臨床診断群については、特発性肺線維症（IPF）の臨床診断基準及び特発性胸膜肺実質線維弾性症（iPPFE）の臨床診断基準を用いて細分類を行い、どちらの臨床診断基準も満たさない場合は「分類不能」に分類します（図2）¹⁾。組織診断群にも「分類不能」がありますが、こちらは組織パターンに基づいて細分類した結果であり、臨床診断群でIPF及びiPPFEを除外した結果である「分類不能」とは異なっている点に注意してください。

図2

組織診断群又は臨床診断群でIIPsと診断した場合、指定難病の医療費助成の申請が可能です^※1。

※1 指定難病の医療費助成の申請にあたっては、診断基準とともに重症度分類（重症度Ⅲ度以上）を満たす、又は高額な医療費を支払っている（軽症高額）必要があります。

2 PPFやPF-ILDに該当するIIPs患者さんの予後

では、どのようなIIPs患者さんへ治療介入が必要になってくるのでしょうか。ここからは、治療介入が必要となるIIPs患者さんについてご紹介します。

IIPsを代表する疾患であるIPFは進行性の肺の線維化を呈しますが、IPF以外のIIPsでも進行性の肺の線維化を呈す場合があります。IPF以外のIIPsで進行性の肺の線維化を呈す場合、図3に示す定義を満たすとPPFやPF-ILDと呼ばれます。 PPFとPF-ILDの定義には若干の違いがありますが、両方に該当する患者さんも存在することが報告されています²⁾。

図3

ここで、PPFやPF-ILDに該当する患者さんの予後に関するデータをみてみましょう。
図4は、2015年から2020年にIPF以外の線維化性間質性肺疾患と診断された患者さん753例を対象に、ガイドライン^※2及び各臨床試験のPPFの定義別に無移植生存率を調べた結果です。予後不良として知られているIPF患者さんと比較した場合、ガイドライン^※2のPPFに該当する患者さん及びPF-ILD^※3に該当する患者さんのいずれにおいても、無移植生存率に有意差は認められませんでした（図4）²⁾。

※2 特発性肺線維症及び進行性肺線維症国際診療ガイドライン2022
※3 文献²⁾ではPPF（INBUILD試験）と表記されています。

図4

このように、PPFやPF-ILDに該当する患者さんはIPF患者さんと同様に予後不良であることから、IPF以外のIIPs患者さんであっても進行を定期的に確認し、PPFやPF-ILDの基準に該当した場合は早期に治療介入が必要です。

3 INBUILD試験

PF-ILD患者さんにおける抗線維化剤オフェブの有効性及び安全性
PF-ILDの定義に該当するIIPs患者さんの場合、治療選択肢のひとつとしてオフェブを検討することができます。
ここから、PF-ILD患者さんを対象にオフェブの有効性と安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験INBUILD試験をみていきましょう（図5）。

図5

本試験の対象は、IPF以外の間質性肺疾患（ILD）と診断され、スクリーニング前の24ヵ月以内に医師により適切と考えられた疾患管理を行ったにもかかわらず、図6に示すⅰからⅳのILDの進行性の基準のいずれかを満たす患者さん663例です。スクリーニングされた患者さんは、オフェブ群あるいはプラセボ群にランダムに1：1で割り付けられました。
主要評価項目は、投与52週までのFVCの年間減少率でした（図6）。

図6

ILD臨床診断グループ別の割合
本試験の全体集団における各ILD臨床診断グループの割合を図7に示します。
全体集団には、過敏性肺炎が26.1％、自己免疫性ILD^※4が25.6％、特発性非特異性間質性肺炎（iNSIP）が18.9％、分類不能型IIPsが17.2％含まれていました。
このうち、iNSIPと分類不能型IIPsが、先ほどお示しした指定難病としてのIIPsの臨床診断群の「分類不能のIIPs」に該当すると考えられます。

※4 自己免疫性ILD：「関節リウマチに伴うILD」、「混合性結合組織病に伴うILD」、「全身性強皮症に伴うILD」、ならびに「その他の線維化を伴うILD」の中から選択した診断名を含めた

図7

オフェブによる呼吸機能低下抑制
本試験の結果、投与52週までのFVCの年間減少率は、オフェブ群-80.8mL/年及びプラセボ群-187.8mL/年であり、オフェブはプラセボに対し呼吸機能の低下を有意に抑制することが検証されました（図8左）。
また、52週までのFVCのベースラインからの変化量は、右側の図のように推移しました（図8右）。

図8

ベースライン時の％FVC別の部分集団解析結果をお示しします。投与52週までのFVCの年間減少率は、％FVC 70％以下の集団において、オフェブ群-115.4mL/年、プラセボ群-207.1mL/年、％FVC 70％超の集団において、オフェブ群-31.3mL/年、プラセボ群-161.3mL/年でした（図9）。
この結果から、ILDの進行を認めた場合、％FVCが70％超と呼吸機能低下が比較的進行していない早い段階であっても年間約-161mLのFVCが失われることから、治療介入を検討することが重要であると考えます。

図9

本試験では、ILD臨床診断グループ別の部分集団解析も行われました。FVCの年間減少率の群間差の点推定値は、過敏性肺炎の集団で73.1mL/年、自己免疫性ILD^※4の集団で104.0mL/年、iNSIPの集団で141.6mL/年、分類不能型IIPsの集団で68.3mL/年、他のILDの集団^※5で197.1mL/年でした（図10）。

※4 自己免疫性ILD：「関節リウマチに伴うILD」、「混合性結合組織病に伴うILD」、「全身性強皮症に伴うILD」、ならびに「その他の線維化を伴うILD」の中から選択した診断名を含めた
※5 他のILD：「サルコイドーシス」、「曝露に関連するILD」、ならびに「その他の線維化を伴うILD」の中から選択した診断名を含めた

図10

オフェブの安全性
本試験の全期間における有害事象は、オフェブ群で326例（98.2％）、プラセボ群で308例（93.1％）に認められました。オフェブ群における重篤な有害事象として主なものは肺炎24例、間質性肺疾患19例、急性呼吸不全16例などでした。オフェブ群において投与中止に至った有害事象は下痢21例、ALT増加6例、薬物性肝障害5例などであり、死亡に至った有害事象は、急性呼吸不全4例、呼吸不全3例などでした（図11）。

図11

主な有害事象は、発現頻度が高い順にオフェブ群で下痢240例（72.3％）、悪心100例（30.1％）、嘔吐64例（19.3％）など、プラセボ群で下痢85例（25.7％）、気管支炎64例（19.3％）、呼吸困難57例（17.2％）などでした（図12）。

図12

続いて、投与52週までの下痢、嘔吐、悪心、肝酵素上昇の有害事象の重症度をお示しします。オフェブ群において、下痢は、有害事象共通用語規準を用いた評価ではGrade 1が66.5％、Grade 2が23.1％、Grade 3が10.4％でした。嘔吐と悪心、肝酵素上昇は有害事象の重症度の判定基準を用いて評価しています。嘔吐は軽度が78.7％、中等度が21.3％、悪心は軽度が80.2％、中等度が19.8％でした。肝酵素上昇は軽度が69.7％、中等度が27.6％、高度が2.6％でした（図13）。

図13

4 まとめ

● 2024年4月1日にアップデートされた指定難病としてのIIPsの診断基準では、治療介入が必要な患者さんにおいては
　外科的肺生検を実施することなく臨床診断群としてIIPsと診断し、指定難病の医療費助成の申請が可能である^※1
● IPF以外のIIPsでも進行性の肺の線維化を呈す場合、PPFやPF-ILDに該当する可能性がある
● PPFやPF-ILD患者さんの予後はIPF患者さんと同様に不良であることから、早期に治療介入が必要である
● オフェブは、PF-ILDに該当するIIPs患者さんの治療選択肢のひとつとして検討することができる
2024年4月1日にアップデートされた指定難病としてのIIPsの診断基準では、治療介入が必要な患者さんにおいては外科的肺生検を実施することなく臨床診断群としてIIPsと診断し、指定難病の医療費助成の申請が可能です^※1。
IPF以外のIIPsでも進行性の肺の線維化を呈す場合、PPFやPF-ILDに該当する可能性があります。PPFやPF-ILD患者さんの予後はIPF患者さんと同様に不良であることから、早期に治療介入が必要です。
オフェブは、PF-ILDに該当するIIPs患者さんの治療選択肢のひとつとして検討することができます。
今回ご紹介した内容を、PPFやPF-ILDに該当するIIPs患者さんのご診療にお役立ていただけますと幸いです。

※1 指定難病の医療費助成の申請にあたっては、診断基準とともに重症度分類（重症度Ⅲ度以上）を満たす、又は高額な医療費を支払っている（軽症高額）必要があります。