FIBRONEER™-ILD試験 CTD-ILD集団解析 解説（静止画）

ご監修：渥美 達也 先生（北海道大学 名誉教授）

ジャスケイド®は「特発性肺線維症」（IPF）及び「進行性肺線維症」（PPF）に適応を有する、ホスホジエステラーゼ4B（PDE4B）阻害剤／抗線維化・免疫調整剤です。

ジャスケイド®は、IPFでは10年ぶりの適応取得、PPFの適応においても5年ぶりとなる新たな治療選択肢です。今回は、PPFにおけるジャスケイド®の承認根拠となった臨床試験についてCTD-ILD集団解析の結果を含めてご紹介します。
 

PPFを伴うCTD-ILDは予後不良

CTD-ILDの経過は多彩ですが、PPFを伴う場合の予後は不良です。PPFの予後を検討した研究によると、線維化の進行が確認された時点からの生存期間の中央値（95％信頼区間）は、混合性結合組織病に伴う間質性肺疾患（MCTD-ILD）で3.6（2.9-4.2）年、関節リウマチに伴う間質性肺疾患（RA-ILD）で3.5（3.3-3.8）年、全身性硬化症（強皮症）に伴う間質性肺疾患（SSc-ILD）で3.1（2.8-3.6）年であったことが報告されています^1）。

予後改善のために

CTD-ILDの治療目標には、現状の改善にとどまらず、「生命予後の改善」を含めた将来のリスク低減が含まれます（図1）。肺の線維化は不可逆的であることから、予後改善を目指すうえでは、早期診断・早期治療により、早い段階から進行を抑制することが重要と考えられます^2）。

図1

●ポイント解説
生命予後の改善を目指す一方で、臨床においては、効果の実感が難しいことや副作用による治療継続率の低さが課題でした。そうしたリスク・ベネフィットのバランスの観点から、早期治療の重要性は認識していながらも、治療介入に踏み出せない症例もあったのではないでしょうか。

そうしたなかで2026年に登場したジャスケイド®は、PPFの適応において5年ぶりの新薬であり、PPFを伴うCTD-ILDの予後改善を目指した早期治療において、新たな治療選択肢となることが期待されます。

国際共同第Ⅲ相試験　FIBRONEER^TM-ILD試験

ジャスケイド®の承認根拠となった臨床試験のひとつとして、PPFにおける有効性・安全性を検討したFIBRONEER^TM-ILD試験についてご紹介します。

試験概要
本試験は、日本を含む44ヵ国403施設で実施された二重盲検ランダム化プラセボ対照試験です。

PPFと診断された患者1,176例を対象に、ジャスケイド®18mgを1日2回投与する群、ジャスケイド®9mgを1日2回投与する群、又はプラセボを投与する群に1：1：1の比率で無作為に割り付け、試験薬を52週間以上にわたって投与しました（図2）。

図2

有効性
本試験の結果、主要評価項目である52週時のFVCのベースラインからの絶対変化量は、ジャスケイド®18mg群-98.6mL、9mg群-84.6mLであり、いずれもプラセボ群に対する統計学的有意差が認められ、ジャスケイド®のプラセボに対する優越性が検証されました（検証的な解析結果）（図3）。

図3

本試験では重要な副次評価項目（検証的な解析項目）として、治験期間中のILDの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院又は死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間（複合評価項目）が解析されましたが、ジャスケイド®のいずれの群においてもプラセボ群との統計学的な有意差が認められず、優越性は示されませんでした（ジャスケイド®18mg群p=0.0602、9mg群p=0.3398、Wald検定）（図4）。

図4

一方で、複合評価項目を構成する個別項目の探索的な解析において、初回データベースロック時の死亡までの期間のプラセボ群に対するハザード比は、ジャスケイド®18mg群で0.48、9mg群で0.60であり、名目上の有意差^＊が認められました（ジャスケイド®18mg群p=0.0036、9mg群p=0.0284、^＊Wald検定に基づく名目上のp値）（図5）。また、ジャスケイド®18mg群においてはILDの急性増悪又は死亡までの期間についても、プラセボ群に対するハザード比は0.59で名目上の有意差^＊が認められました（p=0.0036、^＊Wald検定に基づく名目上のp値）。

図5

●ポイント解説
ジャスケイド®は、プラセボに対して有意なFVC低下抑制が検証されました。さらに、最終患者が52週を終えたDBL1で、死亡までの期間の解析において名目上の有意差^＊が示された点も注目すべきポイントと考えられます。

安全性
有害事象はジャスケイド®18mg群364例（93.1％）、9mg群369例（93.9％）、プラセボ群369例（94.1％）に認められました（図6）。

図6

ジャスケイド®群における主な有害事象は、下痢（ジャスケイド®18mg群36.6％、ジャスケイド®9mg群30.8％、プラセボ群25.0％）、咳嗽（ジャスケイド®18mg群15.6％、ジャスケイド®9mg群13.5％、プラセボ群15.3％）、上気道感染（ジャスケイド®18mg群13.0％、ジャスケイド®9mg群10.7％、プラセボ群16.1％）などでした（図7）。

図7

投与中止に至った有害事象は、ジャスケイド®18mg群44例（11.3％）、9mg群39例（9.9％）、プラセボ群46例（11.7％）でした（図8）。

図8

重篤な有害事象は、ジャスケイド®18mg群154例（39.4％）、9mg群150例（38.2％）、プラセボ群168例（42.9％）でした（図9）。

図9

死亡に至った有害事象はジャスケイド®18mg群8例（2.1％）、9mg群18例（4.6％）、プラセボ群29例（7.4％）でした（図10）。

図10

●ポイント解説
ジャスケイド®群における主な有害事象として、下痢などが報告されています。投与中止に至った有害事象の発現割合は、プラセボ群11.7％に対し、ジャスケイド®18mg群11.3％、9mg群9.9％でした。

CTD-ILD集団解析
本試験では、対象となったPPF患者の27.6％（325例）が関節リウマチ患者を含むCTD-ILDでした（図11）。また、その内訳はRA-ILD36.3％、SSc-ILD23.1％、MCTD-ILD14.5％などでした。

図11

CTD-ILD集団において、平均年齢は63.4歳、女性が約65.2％を占めており、努力肺活量の予測値に対する割合（％FVC）の平均値は71.5％でした（図12）。

図12

また、CTD-ILD集団においていずれかの免疫抑制療法がなされていた患者の割合は52.2～57.0％でした（図13）。

図13

●ポイント解説
本試験は実臨床におけるPPF患者の原疾患分布を反映しており、ILD疾患のうち自己免疫性ILDが最も多い割合を占めました。また、スクリーニング時には、その約半数が許容された免疫抑制療法を受けていました。

なお、スクリーニング時にシクロホスファミド、トシリズマブ、リツキシマブ、ミコフェノール酸及びプレドニゾン（15mg/日超又は相当量）の使用は許可されませんでしたが、これらの薬剤は試験開始6ヵ月後には原疾患の増悪管理等に対して処方可能でした。

CTD-ILD集団解析における有効性
CTD-ILD集団において、52週時のFVCのベースラインからの絶対変化量は、ジャスケイド®18mg群-64.9mL、9mg群-61.2mL、プラセボ群-107.1mLでした（図14）。

図14

また、治験期間中のILDの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院又は死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間（複合評価項目）及び複合評価項目を構成する個別項目の探索的な解析結果は、図15のとおりでした。

図15

●ポイント解説
ジャスケイド®は全体集団において、プラセボに対して有意なFVC低下抑制が検証されましたが、CTD-ILD集団における52週時のFVCのベースラインからの絶対変化量は、ジャスケイド®18mg群で-64.9mL、9mg群で-61.2mL、プラセボ群で-107.1mLでした（図14）。

さらに、CTD-ILD集団における各臨床イベントまでの期間のハザード比について、ジャスケイド®18mg群では「ILDの急性増悪、呼吸器疾患による入院、又は死亡」、「ILDの急性増悪、又は死亡」、「呼吸器疾患による入院、又は死亡」、「死亡」のそれぞれの項目で、プラセボに対して名目上有意なリスク低下が示されました（DBL2）（探索的解析結果）。

CTD-ILD集団解析における安全性
CTD-ILD集団における有害事象は、ジャスケイド®18mg群105例（92.9％）、ジャスケイド®9mg群106例（94.6％）、プラセボ群93例（93.0％）に認められました（図16）。

図16

CTD-ILD集団のジャスケイド®群における主な有害事象は、下痢（ジャスケイド®18mg群31.0％、ジャスケイド®9mg群28.6％、プラセボ群24.0％）、上気道感染（ジャスケイド®18mg群19.5％、ジャスケイド®9mg群11.6％、プラセボ群19.0％）、咳嗽（ジャスケイド®18mg群13.3％、ジャスケイド®9mg群13.4％、プラセボ群12.0％）などでした（図17）。

図17

CTD-ILD集団において死亡に至った有害事象の内訳は、図18のとおりでした。

図18

●ポイント解説
CTD-ILD集団においても、ジャスケイド®群における主な有害事象として、下痢などが報告されています。投与中止に至った有害事象の発現割合は、プラセボ群13.0％に対し、ジャスケイド®18mg群10.6％、9mg群8.0％でした。

今回ご紹介したように、PPFを伴うCTD-ILDは予後不良であり^1）、予後改善を目指すうえでは、早期診断・早期治療により、早い段階から進行を抑制し、治療を継続することが重要と考えられます^2）。
PPFを伴うCTD-ILDの治療において、ジャスケイド®は免疫抑制療法を受けた患者を含む臨床試験において評価されており、新たな治療選択肢となることが期待されます。